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Aggiornamenti sull'idrossiclorochina nella prevenzione e nel trattamento del COVID-19.
Hennekens CH1,
Rana M2,
Solano J3 ·,
Alter S3,
Johnson H4 ·,
Krishnaswamy S3,
Shih R3 ·,
Maki D5 ·,
DeMets DL6
Informazioni sull'autore
The American Journal of Medicine, 23 agosto 2021
, DOI: 10.1016/j.amjmed.2021.07.035 PMID: 34437834 PMCID: PMC8381625
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Aggiornamenti sull'idrossiclorochina nella prevenzione e nel trattamento del COVID-19
Charles H. Hennekens,MD, DrPH, First Sir Richard Doll Professor & Senior Academic Advisor del Decano,1,
Manas Rane,MD, Cardiologia Preventiva,2 Joshua Solano,MD, Assistente Professore di Medicina d'Urgenza,3 Scott Alter,MD, Professore Associato di Medicina d'Urgenza,4 Heather Johnson, MD, FACC, FAHA, FASPC, Cardiologo preventivoCardiologo,5 Shiv Krishnaswamy,BS, studente di medicina del 4 ° anno,6 Richard Shih,MD, Professore di Medicina d'Urgenza,7 Dennis Maki,MD, Professore di Medicina e Direttore,8 e David L. DeMets,PhD9Informazioni sull'autore Informazioni sul copyright e sulla licenza
Il professor Hennekens riferisce di servire come scienziato indipendente in un ruolo consultivo per investigatori e sponsor come presidente dei comitati di monitoraggio dei dati per Amgen, British Heart Foundation, Cadila, Canadian Institutes of Health Research, DalCor e Regeneron; alla Collaborative Institutional Training Initiative (CITI), consulente legale per Pfizer, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti e UpToDate; riceve royalties per la paternità o la redazione di 3 libri di testo e come co-inventore su brevetti per marcatori infiammatori e malattie cardiovascolari che sono detenuti dal Brigham and Women's Hospital; ha un rapporto di gestione degli investimenti con il Gruppo West-Bacon all'interno di SunTrust Investment Services, che ha un'autorità discrezionale di investimento; non possiede azioni ordinarie o privilegiate in alcuna azienda farmaceutica o di dispositivi medici.
Il Dr. Rane, il Dr. Solano, il Dr. Alter, il Dr. Johnson, il Signor Krishnaswamy, il Professor Shih e il Professor Maki non riportano alcuna divulgazione. Il professor DeMets riferisce di essere parzialmente supportato da una sovvenzione del National Institutes of Health all'Università del Wisconsin per il Clinical Translational Science Award per la consultazione statistica e la collaborazione e la leadership amministrativa, serve o ha recentemente servito come biostatistico indipendente in un ruolo consultivo per investigatori e sponsor spesso come membro di DSMB indipendenti per Actelion, Amgen, Astellas, AstraZeneca, Biotronik, Boehringer-Ingelheim, CVRx, Genentech, GlaxoSmithKline, Novartis, Merck, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Takeda, Millennium, il Duke Clinical Research Institute, il Population Health Research Institute della McMaster University e Harvard Partner's; riceve royalties dagli editori dei 3 libri di testo di cui è coautore e curato; ha conti pensionistici protetti dalla tassazione in fondi comuni di investimento con Fidelity e Morgan Stanley; e ha un piccolo conto di stock con Intel.
Nella prevenzione e nel trattamento del COVID-19 negli Stati Uniti (US) il 74% si fida dei propri fornitori di assistenza sanitaria.1 Nel 2021 ci sono state più di 560.000 prescrizioni2 di idrossiclorochina per la prevenzione, la profilassi post-esposizione (PEP) e il trattamento del COVID-19. L'anno scorso, le prescrizioni di >890.000 sono state 9 volte superiori rispetto agli anni precedenti, portando a gravi carenze per le indicazioni approvate di malattie autoimmuni.3 I meccanismi biologici supportano l'inibizione del virus che causa COVID-19.4 Alcune serie di casi mancano di gruppi di confronto, database di attestazioni e studi osservazionali3, che hanno tutti confuso per indicazione, riportato possibili benefici.5 , 6 Studi randomizzati pubblicati su riviste peer-reviewed di alta qualità, che forniscono le prove più affidabili per rilevare gli effetti da piccoli a moderati più plausibili, hanno mostrato risultati deludenti.3, 4, 5, 6
Quando la totalità delle prove è incompleta, è opportuno che gli operatori sanitari rimangano incerti.5 Tuttavia, le autorità di regolamentazione sono talvolta costrette ad agire sulla base di prove incomplete. Il 28 marzo 2020, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per l'idrossiclorochina in COVID-19. Entro il 24 aprile 2020, la FDA ha emesso un avviso di comunicazione sulla sicurezza dei farmaci sui prolungamenti potenzialmente fatali dell'intervallo QTc rilevabile su elettrocardiogrammi a 12 piombo e sui rischi di altre gravi aritmie cardiache.3
In questo commento esaminiamo i recenti importanti studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di idrossiclorochina nella profilassi post-esposizione e nei pazienti ospedalizzati, affrontando l'endpoint primario delle infezioni da SARS-Cov-2, nonché le loro meta-analisi. Forniamo quindi prospettive aggiornate su benefici e rischi.
Idrossiclorochina nella profilassi post-esposizione
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha incluso 821 soggetti con profilassi post-esposizione, di cui 107 hanno sviluppato COVID-19 in 14 giorni. I 49 su 414 (11,8%) assegnati con idrossiclorochina e 58 su 407 (14,3%) trattati con placebo hanno determinato un rischio relativo non significativo (RR) di 0,83 (P = 0,35). Complessivamente, 140 dei 349 (40,1%) assegnati con idrossiclorochina hanno riportato un effetto indesiderato entro il quinto giorno, rispetto a 50 su 352 (16,8%) assegnati con placebo, un aumento altamente significativo. (P<0,001). Nausea, feci molli e disagio addominale erano i più comuni e non c'erano gravi effetti avversi correlati all'intervento.8
In un altro studio, tra 2.314 contatti sani di 672 casi indice di Covid-19, 1.116 sono stati randomizzati a idrossiclorochina e 1.198 alle cure abituali. COVID-19 si è verificato tra il 5,7% assegnato all'idrossiclorochina e il 6,2% alle cure abituali, producendo un RR non significativo di 0,89 [IC 95%, da 0,54 a 1,46]. Gli eventi avversi sono stati significativamente più elevati nell'idrossiclorochina (51,6%) rispetto alle cure abituali (5,9%), ma non sono state segnalate aritmie cardiache.9
Nel più recente studio pubblicato, 671 famiglie sono state assegnate in modo casuale: 337 (407 partecipanti) all'idrossiclorochina e 334 (422 partecipanti) al gruppo di controllo. Al giorno 14, c'erano 53 eventi in idrossiclorochina e 45 tra le cure usuali che producevano un RR non significativo = 1,10 [IC 95%, da 0,73 a 1,66]; P
> 0,20). La frequenza dei partecipanti che hanno manifestato eventi avversi è stata significativamente più alta nel gruppo idrossiclorochina rispetto al gruppo di controllo (66 [16,2%] contro 46 [10,9%]; P= 0,026).10Idrossiclorochina in pazienti ospedalizzati
Uno studio è stato terminato in anticipo dal comitato di monitoraggio dei dati esterno e indipendente a causa della mancanza di efficacia e futilità. La morte entro 28 giorni si è verificata in 421 pazienti (27%) nel gruppo idrossiclorochina e in 790 (25%) nel gruppo di cura abituale che ha prodotto un RR non significativo = 1,09 (IC 95%, da 0,97 a 1,23; P=0,15). I pazienti a cui era stata assegnata idrossiclorochina avevano significativamente meno probabilità di essere dimessi vivi dall'ospedale entro 28 giorni rispetto a quelli in cura abituale (59,6% vs 62,9%; RR=0,90; CI, da 0,83 a 0,98). Tra i pazienti non dipendenti dalla ventilazione meccanica al basale, quelli del gruppo idrossiclorochina avevano una frequenza significativamente più elevata di ventilazione meccanica invasiva o morte (30,7% vs 26,9%; RR= 1,14; IC 95%, da 1,03 a 1,27). Non ci sono state differenze significative nelle nuove aritmie cardiache maggiori.11
In 405 ospedali in 30 paesi, su 11.330 pazienti, 2750 sono stati assegnati a remdesivir, 954 a idrossiclorochina, 1411 a lopinavir (senza interferone), 2063 a interferone (di cui 651 a interferone più lopinavir) e 4088 a nessun farmaco sperimentale. L'aderenza è stata del 94-96% a metà del trattamento, con un crossover del 2-6%. Dei 1253 decessi riportati, 301 erano tra quelli assegnati a remdesivir e 303 tra il suo controllo che producevano un RR non significativo = 0,95 (IC 95%, da 0,81 a 1,11, P= 0,50). Inoltre, ci sono stati 104 decessi tra quelli assegnati idrossiclorochina e in 84 tra il suo controllo che hanno prodotto un RR non significativo = 1,19 (IC 95%, da 0,89 a 1,59; P=0,23). Ci sono stati 148 decessi nei pazienti con lopinavir e 146 tra il suo controllo che hanno prodotto un RR non significativo = 1,00 (IC 95%, da 0,79 a 1,25; P=0,9). Infine, ci sono stati 243 decessi tra i pazienti a cui è stato assegnato interferone e 216 che hanno ricevuto il suo controllo producendo un RR non significativo = 1,16 (IC 95%, da 0,96 a 1,39; P=0,11). Nessun farmaco ha sicuramente ridotto la mortalità, complessiva o in qualsiasi sottogruppo, o ridotto l'inizio della ventilazione o la durata del ricovero.12
Meta-analisi dell'idrossiclorochina nella profilassi post-esposizione e nei ricoveri COVID-19
La qualità e l'utilità di qualsiasi meta-analisi dipende dalla qualità e dalla comparabilità dei dati delle prove dei componenti. Gli studi combinati dovrebbero avere tassi di aderenza e follow-up ragionevolmente elevati e utilizzare farmaci, dosi e risultati comparabili. Le caratteristiche dei partecipanti e l'entità degli effetti dovrebbero essere qualitativamente simili. Tali meta-analisi possono essere test di ipotesi se ogni prova componente è stata progettata a priori per testare lo stesso problema. In altre circostanze, come studi più piccoli o eterogenei, le meta-analisi generano ipotesi. Le meta-analisi degli studi osservazionali sono utili solo per formulare ma non per testare ipotesi. Riducono il ruolo del caso, ma introducono sempre pregiudizi e confusioni incontrollate e incontrollabili perché i singoli studi non sono randomizzati.13
La nostra meta-analisi dell'idrossiclorochina nella profilassi post-esposizione indica un RR non significativo = 0,90 (IC 95% da 0,69 a 1,17). Pertanto, vi è una riduzione statisticamente non significativa stimata del 10% nell'infezione da SARS-CoV-2, ma con una precisione sufficiente per escludere una riduzione del 20%.
La nostra meta-analisi dell'idrossiclorochina in pazienti ospedalizzati con COVID-19 produce un RR non significativo = 1,10 (IC 95% da 0,99 a 1,23). Nei pazienti ospedalizzati, c'è un aumento approssimativo statisticamente non significativo stimato del 10% della mortalità, ma con una precisione sufficiente per escludere una riduzione dell'1%. Inoltre, questi dati suggeriscono l'uguaglianza, ma la stima puntuale è nella direzione di piccoli danni sulla mortalità.
Conclusione
In precedenza, abbiamo raccomandato una moratoria agli operatori sanitari in merito alle prescrizioni di idrossiclorochina.1 Da quel momento, non sono stati trovati benefici significativi nelle recenti evidenze randomizzate per la profilassi post-esposizione e tra i pazienti ospedalizzati. Per quanto riguarda il rischio, l'idrossiclorochina ha derivato un profilo di sicurezza rassicurante da decenni di prescrizioni per malattie autoimmuni di maggiore prevalenza nelle donne più giovani e di mezza età, i cui rischi di esiti fatali dovuti a prolungamenti del QTc sono molto bassi. Al contrario, i rischi associati a COVID-19 sono molto più elevati perché i tassi di mortalità per COVID-19 e gli effetti collaterali dell'idrossiclorochina sono entrambi più alti nei pazienti più anziani e in quelli con comorbidità, entrambi prevalentemente uomini. L'attuale totalità di prove supporta più fortemente le nostre precedenti raccomandazioni riguardanti la mancanza di efficacia e il possibile danno dell'idrossiclorochina nel trattamento e nella prevenzione di COVID-19.3
Tutti gli autori hanno partecipato alla preparazione del manoscritto
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